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胰岛素瘤的诊治

作者:邱志钊


胰岛素瘤是起源于胰岛β细胞的肿瘤,它会分泌大量胰岛素,引起低血糖的临床症状。由于胰岛素的分泌是周期性的,因此临床症状也是周期性的。犬胰岛素瘤多数是恶性的(>60%),且常转移。转移部位通常为肝脏、局部淋巴结和网膜。诊断时约50%犬已发生转移。由于猫报道的病例较少,其胰岛素瘤的特性不清。

1. 临床特征
1.1病征
胰岛素瘤罕见于犬。它常见于中老年犬,一些报道的年龄范围为3.5~15岁,无明显性别倾向。德国牧羊犬、拳师犬、标准贵妇犬、爱尔兰赛特犬、柯利犬和猎狐梗似乎存在多发倾向。胰岛素瘤极罕见于猫,之前只有4例报道,年龄范围为12~17岁,其中3例是緬因猫。
1.2临床症状
多数患病犬的临床症状都与高胰岛素血症及其引发的低血糖有关。胰岛素瘤分泌胰岛素时,还常分泌其它内分泌激素,如胰高血糖素、生长抑素和胃泌素,从而引发其它系统的症状。抽搐是最常见的症状。其它临床症状包括虚弱、虚脱、嗜睡、共济失调、不安、运动不耐受、心动过速、瞳孔扩张、轻瘫、震颤、行为变化、肌束震颤、多食、呼吸急促、多发性神经病、昏迷。临床症状通常为周期性,可能与饥饿、运动时发病有关。诊断前临床症状的持续时间不定(通常为1~6月)。随着疾病的发展,患犬各种临床症状的严重程度和发病频率都会增加。

2.诊断
当动物存在低血糖伴有高胰岛素血症时,可考虑诊断为胰岛素瘤。当诊断时不存在低血糖,动物须禁食观察,每1~2小时监测血糖直至出现低血糖的临床症状。血糖的检测通常用血糖仪即可。由于这些仪器的结果通常偏低,特别是低血糖时,因此须与标准的实验室检查结果进行对照并校正。
虽然12小时的禁食足以证明低血糖,但一些动物须长时间禁食(>24小时)。一旦存在低血糖,采集血样送往诊断实验室检测胰岛素。低血糖动物存在胰岛素浓度升高时可诊断为胰岛素瘤。当血糖浓度在参考范围中值或上限时,约25%的动物存在胰岛素瘤。这时循环中果糖胺浓度降低对慢性低血糖的诊断是有帮助的。胰岛素:葡萄糖率、修正胰岛素:葡萄糖率和葡萄糖:胰岛素率存在大量假阳性的结果,不推荐用于犬猫胰岛素瘤的诊断。全血细胞计数、生化、尿检和X线片检查通常无明显异常。
虽然在许多病例中,超声波难以发现小肿瘤和转移灶,但在有些病例中,还是可以发现异常的。这主要取决于超声波的分辨率和操作者的经验。其它影像检查设备(CT或MRI)对诊断也有一些帮助,但不常用。

3.治疗
3.1 紧急治疗低血糖
存在低血糖症状时,可先缓慢推注葡萄糖(1ml/kg 50%),接着根据需要静脉注射5%葡萄糖。治疗的目标是缓解低血糖的临床症状,而不是把血糖维持在参考值范围内。治疗时须避免过度治疗,它会刺激胰岛素的释放并恶化低血糖。这种反弹性低血糖会引起恶性循环,造成难以控制并引起死亡。
一旦动物稳定,开始少量多次饲喂食物。低血糖纠正后仍持续抽搐时,须考虑神经问题,如脑水肿,可用甘露醇或短效类固醇治疗并用安定控制抽搐。当长期或反复低血糖时,脑皮质损伤可引起间歇性抽搐。这种情况须用苯巴比妥或其它抗抽搐药物治疗。
3.2 手术治疗
   3.2.1 手术
  犬猫胰岛素瘤的首选治疗是手术。麻醉前须先控制低血糖,控制的方法包括:多次饲喂、静脉注射含糖液体、泼尼松或更为积极的药物治疗。开腹探查可提供组织学确诊和肿瘤分级。胰腺检查时须仔细观察和触摸。胰腺左右叶的发病机率是相当的。约15%的犬存在多个肿瘤灶。曾有胰岛素瘤呈弥散性浸润,无结节的报道。对于触摸和肉眼都不能发现的肿瘤,术中超声波检查是十分有用的。
如果未发现肿瘤,一些作者推荐切除50%或更多的胰腺,以期望切除肿瘤。由于肿瘤的切除可延长动物的存活时间,改善内科治疗效果,术中任何胰腺结节和转移肿瘤都须尽可能切除。由于局部转移十分常见,如果肉眼未见转移,也须做肝脏和局部淋巴结活组织检查。
手术会刺激肿瘤释放胰岛素并引起低血糖――低血糖的症状在麻醉时难以观察,因此术中须密切监测血糖,并根据需要补充葡萄糖。术后须每小时监测血糖,持续4-6小时,然而2-4小时监测一次。有时一些术后会存在高血糖的情况。
   3.2.2 并发症
  潜在的并发症包括高血糖、持续低血糖和胰腺炎。
在一些犬中,手术切除胰岛肿瘤后会出现暂时性高血糖。在多数情况下,糖尿病状态在数天内自会自动消失,但在罕见的情况下,持续的高血糖需要用外源性胰岛素治疗。由于几乎所有病例的糖尿病最终会消失且可能复发胰岛素瘤,因此需要密切监测尿糖和血糖曲线。猫也可能出现暂时性高血糖,但报道的病例很少。
术后持续性低血糖或复发低血糖时须考虑内科对症治疗或化疗。对于那些术后有一段无低血糖期的动物,二次手术还可能维持一段时间的无低血糖期,肿瘤转移者除外。
胰腺炎是手术治疗胰岛素瘤的一个潜在并发症,可能会发展得十分严重甚至危及生命。为降低这种并发症的发生率,术前、术中和术后静脉补充液体十分关健。
  3.2.3术后护理
  术后须禁食和禁水48小时,如果胰腺炎的症状很明显,须禁食更长时间。然后再饲喂水和商品化食物,最后喂正常的食物。
3.3 长期内科治疗低血糖
   3.3.1多次饲喂
  在一些胰岛素瘤的病例中,多次饲喂即可控制临床低血糖。通常推荐使用高蛋白、高脂肪和高复合碳水化合物的食物,这种食物通常是用于辅助控制糖尿病的。对于患胰岛素瘤的动物,它们能有效降低餐后高血糖,而餐后高血糖可能会引起胰岛素大量释放的。
  3.3.2泼尼松
   如果单独用食物控制无效,可使用泼尼松或泼尼松龙(0.2-0.5mg/kg bid口服)。如果必要,可使用更高的剂量,但最大剂量的限度是不发生医源性肾上腺皮质机能亢进。
  3.3.3二氮嗪
  对于食物和泼尼松治疗均无效的动物,非利尿性苯并噻二嗪类降压药二氮嗪常能有效地控制低血糖。它可抑制胰岛细胞分泌胰岛素,增加肝糖原分解和糖异生以及抑制外周组织对葡萄糖的利用。初始剂量为10mg/kg/天,口服,可根据情况向上调节剂量。推荐的最大剂量是60mg/kg/天。
常见的副作用是呕吐和厌食。其它潜在的副作用包括:骨髓抑制、钠滞留、腹泻、心动过速、再生不良性贫血、高血糖和白内障。二氮嗪其它的缺点是不易购买和价格较贵。
  3.3.4生长抑素类似物
  长效生长抑素类似物奥曲肽曾成功治疗了顽固性低血糖的胰岛素瘤患犬。生长抑素可抑制胰岛细胞分泌胰岛素。其初始剂量是10-20μg/kg q8-12小时,口服,剂量可根据血糖情况增加。
胰岛素瘤对奥曲肽的反应取决于肿瘤细胞膜上是否存在生长抑素受体。因此,该治疗只对部分动物有效。另外,奥曲肽昂贵但机体耐受性较好。
  3.3.5其它药物
  用于治疗人胰岛素瘤的药物,如普萘洛尔、苯妥英,也曾用于辅助治疗犬胰岛素瘤。但目前未对这些药物进行充分的评价,无治疗推荐方案。
3.4 化疗
  3.4.1链脲霉素
  链脲霉素是亚硝基脲烷化药物,对胰岛细胞具有细胞毒性,曾用于治疗人不可切除或转移的胰岛素瘤。在最初2只犬的报道中,推注链脲霉素引起急性致死性肾衰。但最近的研究表明:使用化疗药物前后进行积极生理盐水利尿,多剂量链脲霉素可安全地用于胰岛素瘤患犬。
当前推荐的治疗剂量是500mg/m2。除非存在副作用、高血糖或渐进性疾病,须每3周用药一次,连用5次。如果存在肿瘤转移,可用影像检查监测治疗结果。静脉注射链脲霉素时,可用布托啡诺控制呕吐。在本研究中,肾毒性的发生率很低,未发生急性肾衰的情况。其它的副作用包括骨髓抑制(通常为轻度)、呕吐(偶尔严重)、厌食、腹泻、丙氨酸氨基转移酶升高、暂时性低血糖和胰岛素依赖性糖尿病。链脲霉素对于一些胰岛素瘤患犬有效,可考虑用于肿瘤不可切割或转移、术后仍持续低血糖和低血糖复发的患犬。
 3.4.2阿霉素
 曾有少数人胰岛素瘤使用阿霉素治疗的报道,但它在动物胰岛素瘤中的作用不清。它在犬猫胰岛素瘤治疗中的作用有待进一步研究。
 3.4.3其它潜在化疗方案
 其它用于人胰岛素瘤的化疗方案包括L-天冬酰胺酶、链脲霉素和阿霉素组合以链脲霉素和氟尿嘧啶。这些治疗效果有待进一步研究。

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